A vacina BCG protege contra o coronavírus? Aplicando o kit de ferramentas de um economista a uma pergunta médica – Liberty Street Economics

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Nota do editor: uma frase nesta postagem foi corrigida para indicar que Heinsberg, Alemanha, faz fronteira com a Holanda (e não com a França, como originalmente declarado). (11 de maio de 2020 às 12:30)

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Como o COVID-19 se espalhou por todo o mundo, há uma intensa busca por tratamentos e vacinas, com vários ensaios em execução em vários países. Vários observadores e importantes noticiários notaram que os países que ainda administram uma vacina antiga contra a tuberculose – a vacina Bacillus Calmette-Guérin (BCG) – tiveram menos casos de coronavírus e menos mortes per capita nos estágios iniciais do surto. Mas essa correlação é realmente uma forte evidência de que a vacina BCG fornece alguma defesa contra o COVID-19? Neste post, analisamos a incidência de casos de coronavírus ao longo da antiga fronteira entre a Alemanha Oriental e Ocidental, usando técnicas econométricas para investigar se as diferenças históricas nas políticas de vacinação são responsáveis ​​pelo menor nível de infecção no antigo Oriente.

A vacina BCG é usada há quase 100 anos na batalha contra a tuberculose. Hoje, a doença foi amplamente erradicada do mundo desenvolvido e muitos países ricos pararam a vacinação obrigatória. A Espanha, por exemplo, encerrou a vacinação obrigatória com BCG em 1985. O país sofreu mais de 563 mortes por coronavírus por milhão de habitantes e é um dos países mais atingidos em termos per capita. Seu vizinho, Portugal, continua a realizar a vacinação obrigatória contra o BCG até hoje e sofreu apenas 108 mortes de coronavírus por milhão de habitantes (todos os números em 8 de maio). De maneira mais geral, estudos documentaram que os países com vacinação obrigatória com BCG tendem a ter substancialmente menos casos de coronavírus e menos mortes per capita do que os países sem vacinação obrigatória, e que a intensidade da epidemia é menor nos países que começaram a vacinar mais cedo. Tais correlações entre países não implicam causalidade e os céticos correram para sugerir que a imunização passiva da vacina BCG seria, na melhor das hipóteses, de curta duração. A OMS agora alerta que atualmente não há evidências de que a vacina proteja contra o novo coronavírus.

Atualmente, estão sendo realizados ensaios clínicos na Austrália, na Holanda e nos Estados Unidos para testar a eficácia da vacina BCG contra o COVID-19 (a curto e longo prazo). No entanto, os resultados desses estudos permanecem vários meses fora. Embora os resultados desses ensaios clínicos sejam a última palavra sobre o assunto, entretanto, as ferramentas estatísticas usadas pelos economistas podem ajudar a avaliar as evidências que já estão sendo debatidas publicamente.

Economistas, muitas vezes incapazes de realizar experimentos aleatórios, desenvolveram um conjunto de métodos para explorar “experimentos naturais” que ocorrem por acaso à medida que a ação humana se desenrola. Neste post, usaremos uma dessas ferramentas – uma análise de descontinuidade de regressão geográfica – para determinar se a prevalência de coronavírus muda acentuadamente na fronteira da era da Guerra Fria entre a Alemanha Oriental e Ocidental, países com políticas de vacinação muito diferentes antes de sua reunificação em 1990 : A Alemanha Oriental teve vacinação obrigatória contra o BCG até a reunificação, enquanto a Alemanha Ocidental interrompeu a vacinação voluntária, mas de fato universal, em 1975. Para ser claro, não poderemos testar se a vacina BCG inadvertidamente treina o sistema imunológico contra o COVID-19 logo após sua vacinação. é administrado, mas pode avaliar as esperanças de que essa imunização ofereça proteção duradoura contra o COVID-19.

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Nosso cenário apresenta um quebra-cabeça próprio. Muitos observadores na Alemanha (por exemplo, Die Zeit, um semanário alemão) notou que há uma prevalência muito menor de coronavírus no antigo Oriente do que no Ocidente, mas encontrou poucas explicações convincentes. Além disso, a baixa mortalidade na Alemanha como um todo tem sido objeto de muita especulação. Fornecemos evidências formais de que há realmente uma descontinuidade considerável nos casos de COVID-19 na fronteira, controlando de forma flexível tudo o que é contínuo nessa fronteira. Outras variáveis ​​importantes – como renda disponível e idade média – também saltam na fronteira, mas os fatores de confusão em potencial mais importantes – taxas de mortalidade populacional por doenças infecciosas e mobilidade após o desligamento – saltam na direção “errada”. Eles são muito superior no Oriente do que no Ocidente e são, portanto, causas improváveis ​​desse padrão. No entanto, também descobrimos que a diferença na prevalência de coronavírus é uniforme entre as faixas etárias, em vez de depender se as pessoas nasceram antes ou depois da interrupção da vacinação obrigatória em cada parte do país. Este fato não pode ser explicado por uma imunização treinada mais ampla através da vacina BCG.

Iniciamos nossa análise com um mapa de casos de coronavírus na Alemanha por município a partir de 26 de abril, conforme registrado pelo Robert Koch Institute. A antiga fronteira entre a Alemanha Oriental e Ocidental é destacada em vermelho. Quanto mais escuro o sombreamento de um município, mais casos de coronavírus por milhão de habitantes ele possui. Destacam-se vários municípios com altas concentrações (como Heinsberg, na fronteira com a Holanda, e grande parte da Baviera, ambos locais onde a epidemia foi registrada pela primeira vez). Também está claro que há uma maior densidade de casos de coronavírus nas principais cidades (Berlim, Hamburgo e Stuttgart), assim como nos Estados Unidos. No entanto, vemos imediatamente que os condados a oeste da antiga fronteira têm um tom de azul muito mais escuro do que os condados a leste.

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Para formalizar a intuição deste mapa, usamos um projeto de descontinuidade de regressão, no qual estimamos de forma não paramétrica a prevalência de coronavírus em função da distância até a fronteira e comparamos as estimativas dos lados leste e oeste da fronteira. Apresentamos uma representação gráfica desse exercício no gráfico abaixo, onde a variável dependente é o logaritmo dos casos de coronavírus por milhão de habitantes – um medidor da propagação exponencial do vírus. Vemos que o salto na fronteira é de cerca de 0,7 pontos de log, o que implica que há metade do número de casos per capita em um antigo condado da Alemanha Oriental em relação a um condado da Alemanha Ocidental do outro lado da fronteira. Essa redução pela metade dos casos domina a variação na prevalência de coronavírus entre os municípios do Leste (onde é uniformemente baixa) e é considerável em relação à prevalência média no Ocidente. Condados distantes na Baviera ou perto da fronteira com a França têm os casos mais altos, mas uma disseminação suave a partir daí implicaria um declínio contínuo e não pode explicar a queda vertiginosa na fronteira.

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No entanto, nossas principais evidências fazem com que a hipótese do BCG pareça muito improvável. Exploramos o fato de que a Alemanha Oriental teve vacinação obrigatória de 1951 a 1990, enquanto a Alemanha Ocidental recomendou a vacinação de todos de 1961 a 1975. Se é realmente a vacina que protege contra o vírus, esperaríamos descontinuidades nos casos detectados entre pessoas de 15 anos -34 (a maioria dos quais não recebeu a vacina em nenhum lugar) viria apenas dos efeitos protetores de uma maior vacinação da população no Oriente e não de serem eles próprios vacinados. Por outro lado, as descontinuidades entre pessoas de 35 a 59 anos de idade (todas vacinadas no Leste, em oposição àquelas acima de 45 no oeste) devem incluir adicionalmente o efeito direto de receber a vacina e, portanto, devem ser maiores. . O gráfico abaixo mostra que as descontinuidades na prevalência de coronavírus para ambos os grupos etários são gritantes e aproximadamente idênticas em tamanho, contradizendo o que esperaríamos ver se a hipótese do BCG fosse verdadeira.

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Se a vacina BCG parece não explicar o diferencial leste-oeste nos casos de coronavírus, o que explica? Uma pista pode ser encontrada nos padrões pendulares da Alemanha. Se aqueles que vivem no Ocidente trabalham no Ocidente e, apesar de uma grande onda de pós-reunificação migratória, a maioria dos ex-alemães orientais ainda trabalha no Oriente, pode ser que os fluxos de viagens não tenham sido reajustados completamente desde a reunificação. Em outras palavras, os condados ocidentais ao longo da antiga fronteira podem permanecer um pouco desconectados de seus vizinhos orientais – mais do que seria o caso se nunca houvesse uma fronteira nacional dividindo-os. Quando a epidemia começou no oeste, pode ter sido mais difícil se espalhar para o leste, porque relativamente menos pessoas se deslocam entre leste e oeste do que entre distâncias comparáveis ​​no oeste ou no leste. A propagação para o leste do vírus foi interrompida pelo bloqueio nacional instituído em 22 de março.

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Simulamos um modelo canônico de SIR da epidemia de coronavírus em cada município alemão, permitindo que as infecções se espalhem ao longo dos padrões pendulares a partir da distribuição de casos de coronavírus em 29 de fevereiro. Descobrimos que nos dados simulados, o número de casos também diminui de maneira descontinuamente. atravessa de oeste para leste sobre a antiga fronteira, com o declínio sendo um pouco menor, mas próximo em magnitude, ao declínio observado nos dados reais. Nossa metodologia não pode excluir explicações alternativas, e os fluxos de passageiros oficialmente registrados provavelmente não representam um movimento pessoa a pessoa na Alemanha perfeitamente. No entanto, nossa simulação constrói uma situação consistente com os dados sobre a prevalência de coronavírus e explica a queda na prevalência na antiga fronteira da Alemanha Oriental sem referência à hipótese do BCG.

Embora seja decepcionante encontrar evidências contra um remédio parcial, este post mostra a importância de considerar cuidadosamente explicações alternativas para correlações que podem parecer convincentes à primeira vista. Enquanto o mundo aguarda os resultados de ensaios clínicos randomizados, um animado debate continua usando os dados não experimentais disponíveis. Nossos resultados, com base em um projeto moderno de descontinuidade e simulações do surto, esperamos ajudar a afastar esse debate de tirar conclusões fortes com base em dados entre países.

Richard Bluhm é professor assistente de economia na Leibniz University Hanover e pesquisador de Humboldt Lynen na University of California San Diego.

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Maxim Pinkovskiy é economista sênior do Grupo de Pesquisa e Estatística do Federal Reserve Bank de Nova York.

Como citar este post:

Richard Bluhm e Maxim Pinkovskiy, “A vacina BCG protege contra o coronavírus? Aplicação do kit de ferramentas de um economista a uma pergunta médica “, Federal Reserve Bank de Nova York Liberty Street Economics, 11 de maio de 2020, https://libertystreeteconomics.newyorkfed.org/2020/05/does-the-bcg-vaccine-protect-against-coronavirus.html.



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