A urolitina A é um candidato promissor para o desenvolvimento de terapias para prevenir a patogênese da doença de Alzheimer associada ao diabetes mellitus.

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PMID: Cell Death Differ. 2020 Jul 23. Epub 2020 Jul 23. PMID: 32704090 Resumo Título: A urolitina A suprime a amiloidogênese neuronal induzida por glicose elevada por meio da modulação dos contatos ER-mitocôndrias dependentes de TGM2 e da homeostase do cálcio. Resumo: A hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus (DM) é um fator causal da amiloidogênese e induz alterações neuropatológicas, como integridade neuronal prejudicada, neurodegeneração e comprometimento cognitivo. A regulação do influxo de cálcio mitocondrial do retículo endoplasmático (RE) é considerada uma estratégia promissora para a prevenção do acúmulo de ROS mitocondriais (mtROS) que ocorre na patogênese associada à doença de Alzheimer (DA) em pacientes com DM. Entre os metabólitos dos elagitaninos que são produzidos no microbioma intestinal, a urolitina A tem recebido uma atenção crescente como um novo candidato com efeitos antioxidantes e neuroprotetores na DA. Aqui, investigamos o efeito da urolitina A na amiloidogênese induzida por alta glicose causada pela desregulação do cálcio mitocondrial e o acúmulo de mtROS resultando em degeneração neuronal. Também identificamos o mecanismo relacionado à formação da membrana ER associada à mitocôndria (MAM). Descobrimos que a urolitina A reduziu o influxo de cálcio mitocondrial aliviou significativamente o alto acúmulo de mtROS induzido por glicose e a expressão de enzimas produtoras de beta amilóide (Aβ), como proteína precursora de amiloide (APP) e β-secretase-1 (BACE1), também como produção de Aβ. As injeções de urolitina A em um modelo de camundongo diabético induzido por estreptozotocina (STZ) aliviaram as expressões de APP e BACE1, fosforilação de Tau, deposição de Aβ e comprometimento cognitivo. Além disso, a formação de MAM estimulada por glicose elevada e a expressão da transglutaminase tipo 2 (TGM2). Descobrimos pela primeira vez que a urolitina A reduziu significativamente a expressão de TGM2 induzida por glicose elevada. Além disso, a interrupção do complexo AIP-AhR estava envolvida na supressão mediada por urolitina A da expressão de TGM2 induzida por glicose elevada. Marcadamente, o silenciamento de TGM2 inibiu as interações do receptor de inositol 1, 4, 5-trifosfato tipo 1 (IP3R1) -anião-dependente da proteína do canal seletivo 1 (VDAC1) e evitou o alto influxo de cálcio mitocondrial induzido por glicose e o acúmulo de mtROS. Também descobrimos que o silenciamento de urolitina A ou TGM2 evitou o influxo de cálcio mitocondrial induzido por Aβ, acúmulo de mtROS, fosforilação Tau e morte celular em células neuronais. Em conclusão, sugerimos que a urolitina A é um candidato promissor para o desenvolvimento de terapias para prevenir a patogênese da AD associada ao DM, reduzindo a formação de MAM dependente de TGM2 e mantendo o cálcio mitocondrial e a homeostase de ROS.

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